隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的不斷深入，傳統(tǒng)的分離方法面臨挑戰(zhàn)：以中藥藥效物質(zhì)精制為目標(biāo)的分離體系，原料液濃度低，組分復(fù)雜，回收率要求較高，但現(xiàn)有的化工分離技術(shù)如蒸餾、萃取、結(jié)晶、吸附和離子交換等，是以濃度差為傳質(zhì)推動力實(shí)現(xiàn)待分離組分由高濃度向低濃度擴(kuò)散的，往往難以滿足上述分離體系的要求。   

從現(xiàn)代分離技術(shù)的研究發(fā)展趨勢來看，針對上述問題，除了研究適用于中藥藥效物質(zhì)分離的新技術(shù)外，利用已有的和新開發(fā)的分離技術(shù)進(jìn)行有效組合，或者把兩種以上的分離技術(shù)合成為一種更有效的分離技術(shù)，即多種技術(shù)的耦合，有可能達(dá)到提高產(chǎn)品選擇性和收率，實(shí)現(xiàn)過程優(yōu)化的目的。耦合技術(shù)因此成為中藥制藥工程中一個(gè)嶄新的研究領(lǐng)域。   

■膜耦合技術(shù)   

膜耦合技術(shù)就是將膜分離技術(shù)與其他分離方法或反應(yīng)過程有機(jī)地結(jié)合在一起，充分發(fā)揮各個(gè)操作單元的特點(diǎn)。目前研究及應(yīng)用的膜耦合過程形式主要有膜反應(yīng)器、膜蒸餾技術(shù)、滲透蒸發(fā)技術(shù)及親和膜技術(shù)等。   

具體來說，膜耦合技術(shù)可以分為兩類:一類是膜分離與反應(yīng)的耦合，其目的是部分或全部地移出反應(yīng)產(chǎn)物，提高反應(yīng)選擇性和平衡轉(zhuǎn)化率，或移去對反應(yīng)有毒性作用的組分，保持較高的反應(yīng)速度；另一類是膜分離過程與其他分離方法的耦合，可提高目的產(chǎn)物的分離選擇性系數(shù)并簡化工藝流程。而膜分離與反應(yīng)的耦合又可以分為兩種情況：一是膜只具有分離功能，包括分離膜反應(yīng)器和膜作為獨(dú)立的分離單元與反應(yīng)禍聯(lián)兩種形式；二是膜作為反應(yīng)器壁同時(shí)具有催化與分離的功能，稱為催化膜反應(yīng)器。   

江蘇省天然藥物研究與創(chuàng)制實(shí)驗(yàn)室承擔(dān)的課題“膜反應(yīng)器精制地龍活性組分群及其藥理性質(zhì)的研究”就屬于后者。該研究將地龍生物活性部位的酶解與具有不同相對分子質(zhì)量區(qū)段的多個(gè)組分群的分離兩個(gè)過程集中在膜反應(yīng)器一步進(jìn)行。研究表明該膜反應(yīng)器技術(shù)應(yīng)用于動物類中藥材活性成分的精制分離前景光明。   

膜分離與反應(yīng)耦合可使反應(yīng)產(chǎn)物不斷在線移出，消除平衡對轉(zhuǎn)化率的限，從而大限度地提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率；提高反應(yīng)選擇性，可省去全部或部分產(chǎn)物分離和未反應(yīng)物的循環(huán)過程，從而簡化工藝流程。   

此外，近年來，膜分離與其他分離方法的耦合的研究也取得了積極進(jìn)展，如膜萃取技術(shù)、膜蒸餾技術(shù)、親和膜技術(shù)等。   

■超臨界流體耦合技術(shù)   

超臨界流體技術(shù)的發(fā)展，有力地促進(jìn)了中藥生產(chǎn)過程中的分離純化、材料制備、化學(xué)反應(yīng)等領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步。值得關(guān)注的是，單獨(dú)應(yīng)用超臨界流體技術(shù)，會出現(xiàn)一些難以克服的缺點(diǎn)，而將超臨界流體技術(shù)與某些化工過程相耦合，可形成一些先進(jìn)、高效、的復(fù)合過程。   

超臨界流體技術(shù)與膜分離技術(shù)耦合：近年來，有人采用國產(chǎn)超臨界CO2萃取裝置與平板超濾器聯(lián)合處理質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%～14%的銀杏黃酮粗品，結(jié)果得到黃酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于30%，內(nèi)酯為6%～8%的產(chǎn)品。經(jīng)高效液相色譜儀、原子吸收儀及微生物檢驗(yàn)等測試，產(chǎn)品中的烷基酚、重金屬、農(nóng)藥殘留、細(xì)菌等指標(biāo)均能達(dá)到國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。   

另外，超臨界流體技術(shù)與納濾耦合的實(shí)踐也獲得了成功。納濾是一種壓力驅(qū)動的膜分離過程，它可以在壓力變化不大、恒溫和不改變分離物的熱力學(xué)相態(tài)的情況下達(dá)到理想的分離效果。將超臨界萃取與納濾結(jié)合，可以首先選擇合適條件增大萃取能力，然后選擇合適的納濾膜，選擇性地透過需要的萃取組分，從而使分離效率得到提高。   

如用超臨界CO2萃取魚油，萃取物中主要成分為三酸甘油酯，而三酸甘油酯中有價(jià)值的是長鏈ω-3多不飽和脂肪酸，特別是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。采用納濾，可將三酸甘油酯中的長鏈不飽和脂肪酸和短鏈脂肪酸相分離。采用此種耦合技術(shù)也可對蘿卜籽、胡蘿卜油中的R-胡蘿卜素進(jìn)行提純，都能得到純化的產(chǎn)物。   

超臨界流體萃取結(jié)晶耦合技術(shù)：該技術(shù)可改變超臨界流體萃取多元混合系中物質(zhì)成分在有機(jī)溶劑與超臨界流體中的溶解特性，使溶質(zhì)結(jié)晶析出；同時(shí)還可利用結(jié)晶器表面對不同物質(zhì)的吸附、阻滯、積聚性能差異，使析出的溶質(zhì)成分形成類似于層析效果的有序梯度結(jié)晶分布，從而實(shí)現(xiàn)一次性多種物質(zhì)的有效分離，獲得高純度產(chǎn)品。   

當(dāng)這一耦合系統(tǒng)工作時(shí)，結(jié)晶釜和分離釜均處于各自的溫度和壓力條件下，控制結(jié)晶時(shí)間；超臨界流體和多元液相混合物料在結(jié)晶釜內(nèi)完成萃取、吸附、結(jié)晶、蒸餾(干燥)，在結(jié)晶器作用下，使多元體系中單一或復(fù)合成分實(shí)現(xiàn)一步結(jié)晶分離或梯度結(jié)晶分離；待系統(tǒng)降溫、卸壓后，即可自結(jié)晶器上收集產(chǎn)品。   

我國有研究人員采用系統(tǒng)觀察法考察了超臨界CO2萃取結(jié)晶分離對穿心蓮內(nèi)酯晶體形態(tài)、純度、結(jié)晶量的影響，發(fā)現(xiàn)隨壓力的升高其晶體形態(tài)變細(xì)、變短，純度提高，結(jié)晶量增加，從而認(rèn)為該耦合技術(shù)為開發(fā)高純度中藥活性成分提供了一條捷徑。   

此外，由于中草藥成分復(fù)雜，同一味藥中的各化學(xué)成分的極性、沸點(diǎn)、相對分子質(zhì)量、溶解度等特性各有不同，因而對于不同的目標(biāo)產(chǎn)品需要采取多種提取分離手段，超臨界流體技術(shù)與多種分離手段的耦合也應(yīng)運(yùn)而生。如超臨界流體技術(shù)耦合分子蒸餾可使姜辣素收率明顯提高，超臨界流體技術(shù)耦合離子對試劑可使麻黃堿提取率顯著提高，超臨界流體技術(shù)耦合重結(jié)晶可大大降低青篙素成本等。   

■結(jié)晶耦合技術(shù)   

以固液平衡為原理的結(jié)晶分離技術(shù)近年因與相關(guān)分離技術(shù)耦合，成為中藥成分精制分離工藝中的一支新軍。   

減壓精餾-熔融結(jié)晶耦合技術(shù)：精餾是分離有機(jī)混合物常用的方法之一，但當(dāng)相對揮發(fā)度很小時(shí)，精餾過程需要的理論塔板數(shù)會急劇增加。熔融結(jié)晶作為近年廣受國際關(guān)注的新興技術(shù)，具有較高的分離因子，但其收率、傳質(zhì)速度及相的可分性往往受到限zhi。將上述兩種方法有機(jī)地結(jié)合在一起，取長補(bǔ)短，可用來分離易結(jié)晶、熔點(diǎn)差大、沸點(diǎn)接近的物質(zhì)。   

人造麝香DDHI是一種高熔點(diǎn)、高沸點(diǎn)且易氧化的有機(jī)物，提純此類物質(zhì)時(shí)，一般須經(jīng)過減壓精餾及重結(jié)晶兩道工序。這種方法的缺點(diǎn)是在減壓精餾提純時(shí)，產(chǎn)品因容易結(jié)晶而造成管路堵塞；需要溶劑回收裝置，存在重結(jié)晶效率低，溶劑消耗大，成本高，易氧化等問題。我國有人采用一體化結(jié)構(gòu)的減壓精餾-熔融結(jié)晶耦合裝置進(jìn)行DDHI的提純，總收率可達(dá)60%以上，比原工藝提高13％，且可防止產(chǎn)品氧化，節(jié)省大量能源，由于無需溶劑，還減少了對環(huán)境的污染。   

鰲形包結(jié)-結(jié)晶耦合技術(shù)：鰲形包結(jié)-結(jié)晶耦合技術(shù)是建立在一種被稱為鰲形主體分子的物質(zhì)的基礎(chǔ)之上的。該物質(zhì)具有良好的包結(jié)性能，并可對某類成分(客體)進(jìn)行選擇性識別。如1,1,6,6-四苯基-2,4-己二炔-1,6-二醇(簡稱DD)的主體分子，可與許多有機(jī)小分子如醇、醚、環(huán)氧化合物、醛、酮、酯、內(nèi)酯等形成包結(jié)物晶體。   

由于中藥揮發(fā)油中各化學(xué)組分的分子形狀、大小、官能團(tuán)的數(shù)量和位置(鍵力性質(zhì))的不同，通過不同主體分子對目標(biāo)客體分子的選擇識別，可形成包結(jié)物并以結(jié)晶方式析出，達(dá)到從揮發(fā)油中選擇性的分離目標(biāo)成分的目的。   

我國學(xué)者采用此項(xiàng)技術(shù)，以反式-1,2-二苯基一1,2-苊二醇為鰲形主體分子，選擇性地識別蒿本揮發(fā)油中的肉豆A醚，并使之以包結(jié)物晶體形式析出，產(chǎn)物化學(xué)純度接近100%，產(chǎn)率為4.5%。表明此法分離揮發(fā)油化學(xué)組分具有選擇性高、速度快、方法簡便等優(yōu)點(diǎn)。   

應(yīng)該看到，雖然目前關(guān)于耦合技術(shù)的研究熾手可熱，但大多數(shù)研究只停留在實(shí)驗(yàn)室階段。將人們開發(fā)中遇到的共性問題綜合、歸納，采用復(fù)雜過程的分解實(shí)驗(yàn)和數(shù)學(xué)模擬結(jié)合的研究方法，從流體力學(xué)、傳遞學(xué)、反應(yīng)動力學(xué)、反應(yīng)熱力學(xué)及化學(xué)計(jì)量學(xué)等學(xué)科結(jié)合的角度，對耦合技術(shù)開展系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究，可以形成一個(gè)新的研究領(lǐng)域。相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，耦合技術(shù)必將在中藥及其他生物制藥工業(yè)中發(fā)揮重大作用。